罕见的遗传性酶紊乱提供了有关纤维化状况的新线索

一个罕见的遗传性疾病家族能教给科学家哪些更常见的健康问题,如纤维化?大量的,基于今天发表在《科学进展》杂志上的圣犹德儿童研究医院科学家的研究。

研究人员发现,神经氨酸酶1(neu1)缺乏与肌肉、肾脏、肝脏、心脏和肺等器官结缔组织(纤维化)的形成有关。纤维化包括危及生命的疾病,如特发性肺纤维化。

neu1基因突变引起溶酶体贮积病唾液酸中毒,属于一大类相关儿科疾病。

这是neu1首次与纤维化相关。”

通讯作者alessandra d'azzo博士,圣犹达遗传学系成员和受赠主席。

neu1是一种重要的酶,可以分解人体许多细胞中的含糖分子,但它并没有真正成为成人健康问题的雷达。

基于这些发现,假设neu1的表达水平可能有助于识别有纤维化风险的个体或告知他们的预后,特别是在缺乏病因或可能的治疗信息的情况下,”她说。当多余的结缔组织产生、积聚和破坏肌肉、肺、肝、心脏和其他组织的正常功能时,就会产生纤维化。结缔组织部分由成纤维细胞产生。

早期证据

这项发现建立在D'Azzo实验室早期研究的基础上。这项工作主要针对缺乏neu1基因的老鼠。当结缔组织增生并侵入肌肉时,小鼠出现肌肉萎缩。

与之相关的结石形成可能是由中性粒细胞驱动的。反射性免疫信号可能是某些致命性心脏病的基础。新的研究表明了阿尔茨海默病的另一种可能机制。在这项研究中,研究人员通过显示小鼠成纤维细胞在体内的作用,揭示了其潜在机制。确认neu1的增殖、迁移和释放了大量的分子,促进了结缔组织的持续扩张。”这些细胞开始变得更像癌细胞,”达佐说。她以前报道过neu1缺乏在癌症,特别是结缔组织癌中潜在作用的证据。

研究人员发现,缺乏neu1的小鼠成纤维细胞释放大量的分子,降解细胞外基质,以及微小的囊泡(外体)。外体含有促进纤维化的因子,包括生长因子TGF-β和信号分子Wnt。当暴露于含有tgf-β、wnt和neu1缺陷成纤维细胞释放的相关分子的外体时,正常小鼠和人成纤维细胞被激活以增殖和迁移。

人类疾病

研究人员检查了患有特发性肺纤维化的成人的组织,发现与未经诊断的成人相比,neu1的产生明显减少(下调)。研究人员检查了89名特发性肺纤维化患者的RNA序列数据库,发现neu1是数据库中66个基因中最下调的。

这项研究将neu1缺乏症(与儿童灾难性疾病有关)作为成人纤维化疾病发展和进展的一个可能的危险因素,直接依赖于雷达,其主要原因尚不清楚。

这些发现也证实了D'Azzo的观点,即对罕见的儿科疾病,如溶酶体储存障碍的深入研究,往往有助于解释老年人群常见疾病的发病机制。

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