研究寻找亨廷顿氏病抑郁症状的起源

约40%的亨廷顿氏病患者(一种神经变性病理学)表现出抑郁症状,甚至在疾病典型运动症状出现之前的早期阶段。一项临床前研究表明,CDK5激酶(一种在多种细胞信号传导途径中起重要作用的酶)的功能改变可以解释亨廷顿病中抑郁样行为的生理病理学,该研究由巴塞罗那大学的专家Levia Gin_s、Ver_nica Brito进行。来自医学与健康科学学院和UB神经科学研究所的阿尔伯特·吉拉特和乔迪·阿尔伯奇也参加了这次活动。

这项发表在《生物精神病学》杂志上的新研究揭示了未来药物策略的设计——基于特定分子途径的模型——以治疗亨廷顿氏病患者的抑郁症。

CDK5激酶:突触可塑性和记忆中的基本蛋白

这项由席尔维亚·金恩(Silvia Gin_s)教授领导的研究重点是神经功能中的一种重要酶——CDK5激酶的功能。特别是,这种激酶在神经系统生理学中必不可少的NMDA受体家族的表达、分布和定位以及突触可塑性、学习和记忆过程的建模中非常重要。

关于亨廷顿氏病,根据研究小组先前的研究,CDK5激酶与认知功能障碍的幽灵有着复杂的关系,因为它能够改变这些受体的表达和功能。

CDK5在认知中的作用已经众所周知,但对其潜在参与抑郁症的可能性知之甚少。”因此,我们考虑到CDK5激酶的改变是否可能是亨廷顿氏病抑郁表型的主要原因”,生理病理学和神经退行性疾病治疗研究组(UB-IDIBAS)成员金氏(Gin_s)指出。

亨廷顿综合症患者抗抑郁的新分子途径

这项研究的结果表明,在患有该病的小鼠模型中,CDK5在与焦虑和抑郁过程相关的两个大脑区域(伏隔核和前额皮质)中显示出更高的活性。”然而,下一步要确定的是找出这种CDK5的改变如何影响这些类似抑郁的过程”,S_lvia gin_s指出,他也是IDIBAP和神经退行性疾病生物医学研究网络中心(Ciberned)的成员。

在这种情况下,专家们想评估CDK5激酶功能的降低是否对亨廷顿氏病抑郁症的治疗有治疗作用。在小鼠模型中,抑郁症的表现型在之前的典型认知和运动症状的出现中得到了证实。也就是说,在神经元变性之前。

新研究的结论表明,CDK5激酶的高功能改变了DARPP-32/β-加定在伏隔核脑区的信号通路。该途径在树突棘细胞骨架的多巴胺能信号传导和稳定性方面具有显著作用,可诱导这些化合物的丢失。

相关报道:新的核磁共振成像技术捕捉到的大脑图像显示,更严格的血压控制可以改善大脑健康。研究发现,研究人员逆转了干细胞老化过程。作者认为,与亨廷顿病中抑郁样行为相关的分子途径可能是不同的。与典型的抑郁症不同。这就解释了为什么传统的抗抑郁治疗——血清素或单胺类的收集器——对亨廷顿综合症患者几乎没有效果,甚至可能恶化运动症状。

CDK5抑制剂能阻止抑郁表型的出现吗?由于CDK5激酶参与多种细胞过程,因此将其作为直接治疗靶点是不有用的。

有必要避免这种酶活性的其他生理途径产生不必要的影响,这需要确定CDK5激酶以非功能性方式作用于哪些分子,以产生抑郁样表型。”

讲师S_lvia gin_s

抑郁样症状与认知障碍:新的研究视角

亨廷顿病模型中抑郁表型的起源迄今为止与影响多巴胺能和血清素能系统的分子机制、海马神经发生过程和脑源性神经营养因子的改变有关。这项新的研究现在发表在《生物精神病学》杂志上,主要关注CDK5激酶改变蛋白质DARPP-32的能力,并从预防的角度来对待这项研究,也就是说,以前的阶段是认知退化的幽灵。

“目前的目标之一——S_lvia gin_s——是分析一旦症状出现,这种策略是否也有效,然后,看看有益效果持续多久。我们想分析预防抑郁症状的出现是否对认知障碍的出现有影响,要么是因为后者较轻、缓慢,要么根本不出现。

发现CDK5激酶的改变是否影响到一个神经元亚群——对抑郁症有不利影响——整合了受CDK5改变功能影响的主要大脑区域伏隔核,这将是研究团队面临的另一个挑战。

资料来源:

巴塞罗那大学

日记引用:

Gin_s,S.等人(2019)细胞周期蛋白依赖激酶5功能障碍通过改变伏隔核中的DARPP-32磷酸化状态而导致亨廷顿病的抑郁样行为。生物精神病学。doi.org/10.1016/j.biophych.2019.03.001.

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